Histamine

Histamine kennen we vooral van allergie. Maar dat is maar een klein deel van het verhaal.

Histamine helpt je wakker worden, stuurt de productie van maagzuur aan, verandert lokaal de doorbloeding, ondersteunt de afweer en beïnvloedt hoe zenuwcellen met elkaar communiceren.

De rode draad is prioriteit.

Histamine helpt het lichaam bepalen: hier gebeurt iets dat nu aandacht verdient.

Bij beschadiging kan dat betekenen dat meer bloed en afweercellen naar een gebied moeten. Bij een maaltijd helpt histamine de maag voorbereiden op vertering. In de hersenen draagt het juist bij aan wakker zijn en aandacht voor de omgeving.

Histamine is daarom niet simpelweg een stof waarvan je zo weinig mogelijk wilt hebben.

De interessantere vragen zijn:

Waarom wordt histamine vrijgemaakt? Waar gebeurt dat? Wat probeert het lichaam ermee te bereiken? En kan het systeem daarna weer terugschakelen?

Een snelle boodschap

Leven vraagt voortdurend om keuzes. Wat is op dit moment belangrijk en wat kan wachten?

Bij beschadiging of een mogelijke ziekteverwekker moet het lichaam snel kunnen reageren. De lokale doorbloeding verandert, afweercellen moeten het gebied kunnen bereiken en zenuwen geven door dat er iets aan de hand is. Histamine past uitstekend bij zo'n taak.

Het is een klein molecuul dat snel kan worden gemaakt of vanuit bestaande voorraden kan worden vrijgegeven.

Het lichaam maakt histamine uit het aminozuur histidine. Het enzym histidine-decarboxylase (HDC) zet histidine om in histamine. Daarbij is de actieve vorm van vitamine B6 als cofactor betrokken.

Histamine behoort tot de biogene aminen, dezelfde brede chemische familie waartoe ook dopamine, serotonine en noradrenaline behoren.

Veel ouder dan allergie

Histamine wordt vaak gekoppeld aan hooikoorts, jeuk en andere allergische klachten. Maar het histaminesysteem is veel breder.

Het lichaam gebruikt histamine onder andere voor:

Afweer en ontstekingsreacties
Regulatie van bloedvaten
Maagzuurproductie
Jeuk en sensorische signalering
Waakzaamheid en aandacht
Beïnvloeding van voedsel- en energiehuishouding
Communicatie tussen zenuwstelsel en immuunsysteem

Allergie is dus niet de functie van histamine. Het is één situatie waarin een veel ouder biologisch systeem krachtig wordt ingezet.

Leren wat gevaarlijk is

Ook de context waarin histamine wordt gebruikt moet zich ontwikkelen. Tijdens de vroege ontwikkeling ontstaan en rijpen het zenuwstelsel, immuunsysteem, darm, huid, luchtwegen en andere barrières. Na de geboorte komt daar een enorme hoeveelheid nieuwe informatie bij: voeding, bacteriën, virussen, temperatuur, aanraking en allerlei stoffen uit de omgeving.

Het immuunsysteem moet daardoor niet alleen leren reageren. Het moet vooral steeds beter leren onderscheiden:

Wat is gevaarlijk? Wat is onschuldig? Wat hoort bij mij? En wat moet ik leren verdragen?

Vooral tijdens de eerste levensjaren ontwikkelen darmbarrière, microbioom, immuuntolerantie en zenuwstelsel zich intensief naast en met elkaar. Daarmee ontwikkelt ook de omgeving waarin histamine later wordt ingezet.

Dat proces stopt niet na de kindertijd. Infecties, voeding, hormonen, slaap, stress, medicatie en veranderingen in het microbioom kunnen het systeem gedurende het hele leven beïnvloeden.

Histamine maakt daarmee deel uit van een dynamisch en aanpasbaar regelsysteem.

Histamine zelf is een relatief eenvoudig molecuul. Het systeem eromheen is veel uitgebreider. Om dat systeem te begrijpen zijn vier onderdelen belangrijk:

productie → opslag en vrijgave → receptoren → afbraak

Mestcellen — bewakers van grenzen

Mestcellen behoren tot de belangrijkste opslagplaatsen van histamine.

Ze zitten strategisch op plaatsen waar het lichaam veel contact heeft met zijn omgeving:

Huid
Luchtwegen
Darm
Slijmvliezen
Rond bloedvaten
Dicht bij zenuwuiteinden

Juist daar moet het lichaam snel kunnen reageren wanneer een barrière wordt beschadigd of iets mogelijk gevaarlijk is.

Mestcellen bewaren histamine in kleine opslagblaasjes, granules genoemd. Wanneer een mestcel voldoende wordt geactiveerd, kan hij de inhoud daarvan snel vrijmaken. Dit heet degranulatie.

Een deel van het histaminesysteem staat dus letterlijk klaar voor gebruik.

Basofielen — histamine in de bloedbaan

Ook basofielen kunnen histamine opslaan en vrijmaken. Deze relatief zeldzame witte bloedcellen circuleren in het bloed en spelen onder andere een rol bij allergische en parasitaire immuunreacties.

ECL-cellen — histamine in de maag

In de maag produceren enterochromaffin-like cells (ECL-cellen) histamine.

Hier heeft histamine een andere opdracht. Het activeert H2-receptoren op de pariëtale cellen van de maag en stimuleert daarmee de productie van maagzuur.

De hersenen maken hun eigen histamine

Ook het brein beschikt over een eigen histaminesysteem. De belangrijkste histamineproducerende zenuwcellen liggen geconcentreerd in de tuberomamillaire nucleus (TMN) van de hypothalamus. Vanuit dit relatief kleine gebied lopen verbindingen naar grote delen van het brein.

Hier werkt histamine als neuromodulator: het beïnvloedt niet alleen één zenuwcel, maar kan mede bepalen in welke toestand grotere neurale netwerken functioneren.

Daarbij is een belangrijk onderscheid nodig. Histamine uit de rest van het lichaam en histamine in de hersenen vormen niet simpelweg één grote voorraad. De bloed-hersenbarrière beperkt de vrije uitwisseling, waardoor centrale en perifere histaminesystemen grotendeels afzonderlijk worden gereguleerd.

Vier ontvangers voor dezelfde boodschap

Een histaminemolecuul kan verschillende effecten veroorzaken doordat het lichaam minstens vier belangrijke histaminereceptoren gebruikt.

H1 — alarm en waakzaamheid

H1-receptoren zijn onder andere betrokken bij:

Vaatverwijding
Verhoogde vaatdoorlaatbaarheid
Jeuk
Sensorische prikkeling
Contractie van glad spierweefsel
Allergische verschijnselen
Waakzaamheid in het brein

Dit verklaart waarom sommige oudere antihistaminica slaperigheid veroorzaken. Ze blokkeren niet alleen H1-receptoren bij een allergische reactie, maar bereiken ook het brein en remmen daar een systeem dat helpt om wakker te blijven.

H2 — maagzuur en regulatie

H2-receptoren zijn vooral bekend door hun functie in de maag.

Histamine → H2-receptor → stimulatie van maagzuurproductie.

Maar H2-receptoren komen ook elders voor en zijn betrokken bij onder andere cardiovasculaire en immunologische regulatie.

H3 — de interne regelknop

H3-receptoren bevinden zich voornamelijk in het zenuwstelsel. Ze kunnen functioneren als autoreceptor. Wanneer histamine is vrijgekomen, kan activatie van H3 verdere afgifte afremmen. Het histaminesysteem beschikt dus over een eigen feedbackmechanisme.

H3-receptoren beïnvloeden daarnaast andere neurotransmittersystemen, waaronder dopamine, noradrenaline, serotonine, acetylcholine, glutamaat en GABA.

H4 — immuunverkeer

H4-receptoren vinden we vooral terug binnen het immuunsysteem. Ze zijn onder andere betrokken bij chemotaxis: het gericht bewegen van immuuncellen naar plaatsen waar hun aanwezigheid nodig is.

Histamine helpt dus niet alleen een immuunreactie activeren, maar ook organiseren.

Opruimen hoort erbij

Een signaal heeft alleen waarde wanneer het ook weer kan verdwijnen. Voor histamine zijn vooral twee afbraakroutes belangrijk.

DAO — vooral darm en extracellulaire histamine

Diamine-oxidase (DAO) speelt een belangrijke rol bij de verwerking van extracellulaire histamine en histamine die vanuit de darm beschikbaar komt.

Daarom komt DAO vaak ter sprake bij reacties op histamine uit voeding.

HNMT — vooral binnen de cel

Histamine-N-methyltransferase (HNMT) verwerkt histamine voornamelijk intracellulair en is bijzonder belangrijk in het centrale zenuwstelsel.

HNMT gebruikt SAM (S-adenosylmethionine) als methyldonor. Daarmee raakt de verwerking van histamine aan een groter metabool netwerk rond methylering, waarin onder andere methionine, folaat, vitamine B12, choline en betaine een rol spelen.

Histamine produceren, gebruiken én opruimen zijn dus onderdelen van een groter biologisch systeem.

Jeuk, wakker worden en maagzuurproductie lijken weinig met elkaar te maken te hebben.

Toch loopt er één principe door veel functies van histamine: Iets krijgt tijdelijk meer biologische prioriteit.

Beschadiging — aandacht naar de plek

Wanneer mestcellen worden geactiveerd, kan histamine snel vrijkomen. Dat verandert de lokale omgeving:

histamine → vaatverwijding → meer doorbloeding → grotere vaatdoorlaatbaarheid → gemakkelijker toegang voor vocht, eiwitten en immuuncellen

Daarom kunnen roodheid, warmte en zwelling ontstaan. Dat zijn niet alleen vervelende bijwerkingen van ontsteking. Ze maken deel uit van de manier waarop het lichaam verdediging en herstel organiseert.

Histamine beïnvloedt daarnaast sensorische zenuwuiteinden. Een gebied kan daardoor gaan jeuken, branden of gevoeliger worden.

Ook dat heeft een functie: een gebied waar iets gebeurt krijgt meer aandacht.

Allergie — een krachtige reactie op de verkeerde aanleiding

Bij een klassieke allergische reactie speelt IgE een belangrijke rol. IgE kan zich binden aan FcεRI-receptoren op mestcellen en basofielen. Wanneer een allergeen vervolgens meerdere van deze IgE-receptoren met elkaar verbindt, kan de cel geactiveerd raken en degranuleren. In korte tijd komen histamine en andere mediatoren vrij.

Afhankelijk van de plaats kunnen verschijnselen ontstaan zoals:

Niezen en loopneus
Jeuk
Tranende ogen
Roodheid en zwelling
Darmreacties
Benauwdheid

Het opvallende is dat het systeem niet faalt doordat het te weinig doet.

Het reageert juist bijzonder snel en krachtig.

Bij allergie ligt het probleem daarom vooral in de manier waarop een op zichzelf nuttig verdedigingssysteem op een bepaalde prikkel reageert.

Hersenen — beschikbaar voor de wereld

Tijdens slaap hoeft de buitenwereld tijdelijk minder prioriteit te krijgen. Bij het wakker worden verandert dat.

Het brein moet weer:

waarnemen → aandacht richten → bewegen → beslissen → reageren

Histaminerge neuronen helpen deze waaktoestand ondersteunen.

Centrale histamine is daardoor betrokken bij onder andere:

Arousal en waakzaamheid
Aandacht
Leren en cognitie
Motivatie
Voedselgedrag
Autonome regulatie

Hier ontstaat een interessante overeenkomst.

Perifeer helpt histamine een lichaamsgebied belangrijker maken.

Centraal helpt histamine de buitenwereld belangrijker maken.

Maag — voedsel krijgt prioriteit

Wanneer voedsel binnenkomt moet het spijsverteringssysteem capaciteit beschikbaar maken.

ECL-cellen geven histamine af. Histamine activeert vervolgens H2-receptoren op pariëtale cellen, waardoor de maagzuurproductie wordt gestimuleerd.

Maagzuur ondersteunt onder andere:

Denaturatie van eiwitten
Activering van pepsine
Eiwitvertering
Beschikbaarheid van verschillende voedingsstoffen
Bescherming tegen veel micro-organismen die met voedsel meekomen

Ook hier verandert histamine dus tijdelijk de biologische prioriteit:

er is voedsel — vertering moet aan het werk.

De geschiedenis van histamine begint niet bij allergie, maar in een scheikundig laboratorium.

Wat volgt is ruim een eeuw waarin één klein molecuul steeds een grotere biologische betekenis krijgt.

1907 — Histamine wordt gemaakt

De Duitse chemici Adolf Windaus en W. Vogt synthetiseren de verbinding die later histamine wordt genoemd.

Op dat moment weet nog niemand welke rol deze stof in het lichaam speelt. De naam verwijst naar het Griekse histos, weefsel, gecombineerd met amine: een amine dat in weefsels wordt aangetroffen.

1910 — Dale en Laidlaw ontdekken de kracht ervan

Henry Dale en Patrick Laidlaw onderzoeken wat histamine fysiologisch doet. Ze zien krachtige effecten op onder andere bloedvaten en glad spierweefsel. Een chemisch molecuul blijkt dus in staat complete lichaamsfuncties te veranderen.

1911 — Het lichaam blijkt zelf histamine te bevatten

Kort daarna wordt histamine in dierlijke weefsels aangetoond. Daarmee verandert de wetenschappelijke vraag.

Niet langer alleen: Wat doet deze stof wanneer we hem toedienen?

Maar: Waarom maakt het lichaam hem zelf?

Jaren 1920–1930 — De link met allergie

Onderzoekers zien steeds meer overeenkomsten tussen de werking van histamine en verschijnselen bij allergische en anafylactische reacties. Roodheid, zwelling, vaatverandering en reacties van glad spierweefsel passen opvallend goed bij de effecten van histamine.

Hier ontstaat het beeld dat nog altijd dominant is: histamine als allergiestof. Pas later wordt duidelijk hoeveel groter het verhaal is.

1937 — Histamine kan worden geblokkeerd

De Italiaans-Zwitserse farmacoloog Daniel Bovet en collega's ontwikkelen stoffen die de effecten van histamine kunnen blokkeren. Dat is meer dan een therapeutische vondst. Het wordt ook een manier om de functie van histamine te onderzoeken. Wanneer blokkade een reactie vermindert, vertelt dat iets over de rol die histamine daarin speelt.

Bovet ontvangt in 1957 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn onderzoek naar synthetische stoffen die de werking van lichaamseigen signaalstoffen beïnvloeden.

Jaren 1940 — Een onverwachte bijwerking

De eerste praktisch bruikbare antihistaminica komen beschikbaar. Maar gebruikers worden er regelmatig slaperig van. Aanvankelijk lijkt dat vooral een vervelende bijwerking.

Achteraf blijkt het een belangrijke aanwijzing: waarom beïnvloedt een middel tegen allergie eigenlijk onze wakkerheid? Het antwoord blijkt in de hersenen te liggen.

Jaren 1960 — Eén receptor kan niet het hele verhaal verklaren

De Britse farmacoloog James Black en collega's onderzoeken waarom bestaande antihistaminica sommige effecten van histamine goed blokkeren, maar bijvoorbeeld de maagzuurproductie nauwelijks. De logische conclusie is revolutionair: er moeten verschillende histaminereceptoren bestaan.

Zo ontstaat het onderscheid tussen H1 en H2. Eén molecuul kan dus verschillende boodschappen veroorzaken, afhankelijk van de receptor die het ontvangt.

Jaren 1970 — Histamine en maagzuur

Het onderzoek van Black leidt tot de ontwikkeling van H2-receptorblokkers en uiteindelijk cimetidine, een geneesmiddel dat de maagzuurproductie krachtig kan verminderen. Daarmee verandert de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen ingrijpend.

James Black ontvangt in 1988, samen met Gertrude Elion en George Hitchings, de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor fundamentele principes in de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Een molecuul dat vooral bekendstond vanwege allergie blijkt ineens ook centraal te staan in de fysiologie van de maag.

1983 — H3: histamine remt zichzelf

Jean-Charles Arrang, Michel Garbarg en Jean-Claude Schwartz beschrijven een nieuwe histaminereceptor in het brein: H3.

Deze receptor kan onder andere de verdere afgifte van histamine afremmen. Daarmee verschijnt een nieuw principe: het histaminesysteem heeft niet alleen een gaspedaal, maar ook een ingebouwde feedbackrem.

Jaren 1980–1990 — Histamine wordt een neurotransmitter

Steeds duidelijker wordt dat histamineproducerende zenuwcellen vanuit de hypothalamus grote delen van het brein bereiken.

Histamine wordt nu nadrukkelijk verbonden met: waakzaamheid, aandacht, slaap, cognitie en gedrag.

De slaperigheid van oudere antihistaminica krijgt daarmee achteraf een heel andere betekenis.

Wat eerst een bijwerking leek, hielp zichtbaar maken wat histamine in de hersenen doet.

Rond 2000 — H4 maakt het kwartet compleet

Rond de eeuwwisseling wordt de H4-receptor geïdentificeerd. H4 blijkt vooral interessant binnen het immuunsysteem en bij de beweging en regulatie van immuuncellen.

Bijna een eeuw na de eerste synthese blijkt histamine nog steeds nieuwe functies prijs te geven.

Van allergiestof naar communicatiesysteem

De geschiedenis van histamine laat mooi zien hoe wetenschap werkt. In 1907 was histamine vooral een nieuw molecuul.

Daarna volgden:

weefsels → bloedvaten → allergie → antihistaminica → maagzuur → H1 en H2 → hersenen → H3 → immuunregulatie → H4

Iedere ontdekking maakte het bestaande verhaal niet alleen groter, maar veranderde ook hoe naar de eerdere ontdekkingen werd gekeken.

En dat brengt ons bij het moderne beeld van histamine.

Het is geen stof die simpelweg goed of slecht is.

Histamine helpt het lichaam wakker zijn wanneer wakker zijn nodig is, verteren wanneer voedsel arriveert en reageren wanneer een grens wordt bedreigd.

Gezondheid vraagt daarom niet om zo weinig mogelijk histamine, maar om een systeem dat kan reageren wanneer dat nodig is — en daarna weer kan terugschakelen.