Dopamine

Dopamine wordt vaak het geluksstofje van het brein genoemd. Dat klinkt aantrekkelijk, maar het doet deze bijzondere signaalstof tekort. Dopamine maakt ons niet simpelweg gelukkig. Het helpt het lichaam vooral bepalen wat belangrijk genoeg is om voor in beweging te komen.

Dat kan letterlijk bewegen zijn, maar ook leren, ontdekken, aandacht vasthouden, contact zoeken, trainen of jarenlang werken aan een doel. Daarbij komen voortdurend verschillende vragen samen. Wat gebeurt er? Wat verwacht ik? Hoe belangrijk is het? Hoeveel moeite kost het? En is de mogelijke uitkomst die investering waard?

Dopamine verbindt zo verwachting, motivatie, leren, inspanning en beweging. Het helpt ons niet alleen reageren op wat er nu is, maar ook handelen voor iets wat er nog niet is. Een mogelijke toekomst kan daardoor vandaag al ons gedrag beïnvloeden.

Daarom past dopamine beter bij richting en daadkracht dan bij geluk. Het gaat minder over het hebben van wat je wilt en meer over in beweging komen naar iets dat betekenis heeft.

1. Oorsprong

Waarom bestaat dopamine?

Ieder organisme beschikt over een beperkte hoeveelheid tijd en energie. Het kan niet iedere prikkel onderzoeken en niet achter iedere mogelijkheid aangaan. Voedsel zoeken kost energie, een territorium verkennen brengt risico met zich mee en een obstakel overwinnen vraagt inspanning. Er moet dus voortdurend worden geselecteerd: is dit belangrijk genoeg om iets voor te doen?

Dopaminerge systemen zijn onderdeel van deze evolutionair oude regulatie van gedrag. Daarbij gaat het niet alleen om plezier of beloning. Ook nieuwigheid, dreiging en urgentie kunnen belangrijk genoeg zijn om gedrag te mobiliseren. Een naderend roofdier is geen beloning, maar het organisme moet wel onmiddellijk herkennen dat er iets relevants gebeurt waarop actie nodig kan zijn.

Dopamine kunnen we daarom beter verbinden met gedragsrelevantie, motivatie en actie dan uitsluitend met plezier.

Van bewegen naar ergens naartoe bewegen

Een van de oudste functies van dopamine zien we terug in de samenwerking tussen de substantia nigra en het striatum. Deze nigrostriatale dopaminebaan is belangrijk voor het selecteren, starten en reguleren van beweging. Bij de ziekte van Parkinson wordt duidelijk hoe fundamenteel deze functie is: verlies van dopaminerge zenuwcellen maakt het steeds moeilijker om beweging soepel te initiëren en uit te voeren.

Tijdens de evolutie werden dopaminerge systemen onderdeel van steeds uitgebreidere hersennetwerken. Daarmee werd de vraag niet alleen kan ik bewegen?, maar ook waar zal ik naartoe bewegen en hoeveel moeite is dat waard?

Bij mensen krijgt dat nog een extra dimensie doordat we kunnen handelen voor iets wat pas veel later beschikbaar komt. Een kind oefent om ergens beter in te worden, een sporter traint jarenlang en een student investeert vandaag tijd in een diploma dat pas jaren later wordt behaald. Door de samenwerking van dopamine met onder andere de prefrontale cortex kunnen verwachte toekomstige uitkomsten invloed krijgen op wat we vandaag doen.

Dopamine helpt daarmee een brug slaan tussen verwachting en actie, tussen nu en later.

2. Bouw

Van aminozuur naar dopamine

Dopamine behoort tot de catecholaminen. De productie begint bij het aminozuur fenylalanine, waaruit tyrosine kan worden gevormd:

fenylalanine → tyrosine → L-DOPA → dopamine → noradrenaline → adrenaline

Voor de omzetting van tyrosine naar L-DOPA is het enzym tyrosinehydroxylase nodig. Daarbij speelt BH4 (tetrahydrobiopterine) een belangrijke rol als cofactor. Dat detail wordt later interessant, omdat immuunactiviteit en oxidatieve belasting processen rond BH4 en monoaminesynthese kunnen beïnvloeden.

Vier belangrijke dopaminebanen

Er bestaat niet één dopaminecentrum dat overal dezelfde boodschap afgeeft. Verschillende groepen dopaminerge zenuwcellen vormen verschillende verbindingen.

De nigrostriatale baan loopt van de substantia nigra naar het striatum en is sterk betrokken bij beweging, actie-selectie en motorisch leren. De mesolimbische baan loopt vanuit de ventral tegmental area (VTA) naar onder andere de nucleus accumbens en gebieden die betrokken zijn bij geheugen en emotionele betekenis. Hier speelt dopamine een belangrijke rol bij motivatie, leren en het benaderen van relevante mogelijkheden.

De mesocorticale baan verbindt de VTA met de prefrontale cortex en is betrokken bij aandacht, werkgeheugen, planning en doelgericht gedrag. Daarnaast loopt de tuberoinfundibulaire baan vanuit de hypothalamus richting hypofyse, waar dopamine onder andere de afgifte van prolactine remt.

Dopamine heeft dus niet één functie. De betekenis wordt mede bepaald door de plek waar het signaal terechtkomt.

Vijf receptoren

Dopamine werkt via vijf belangrijke receptoren: D1, D2, D3, D4 en D5. Ze worden meestal verdeeld in twee families: D1-achtige receptoren (D1 en D5) en D2-achtige receptoren (D2, D3 en D4).

Deze receptoren verschillen in verspreiding, gevoeligheid en intracellulaire werking. Daardoor zegt de hoeveelheid dopamine op zichzelf relatief weinig. Het effect hangt af van waar dopamine vrijkomt, wanneer dat gebeurt, welke receptoren aanwezig zijn en wat het betreffende netwerk op dat moment doet.

Tonisch en fasisch

Daar komt nog een belangrijk onderscheid bij. In het klassieke model van Anthony Grace wordt onderscheid gemaakt tussen tonische en fasische dopaminesignalering.

Tonische dopamine verwijst naar de relatief voortdurende achtergrondactiviteit van het systeem. Fasische dopamine bestaat uit snellere veranderingen rond gebeurtenissen die op dat moment relevant zijn. Daarmee verdwijnt het eenvoudige idee dat iemand simpelweg veel of weinig dopamine heeft. Het dopaminesysteem lijkt meer op dynamische communicatie dan op een tank die vol of leeg kan zijn.

Ook het opruimen van dopamine verschilt per hersengebied. De dopaminetransporter DAT neemt vrijgekomen dopamine terug op in zenuwuiteinden, terwijl onder andere MAO en COMT betrokken zijn bij de afbraak. In het striatum speelt DAT een grote rol. In de prefrontale cortex is relatief weinig DAT aanwezig, waardoor andere mechanismen, waaronder COMT, daar relatief belangrijker zijn.

Dat is ook een reden om voorzichtig te zijn met populaire verhalen over één dopaminegen. Oudere kandidaatgenstudies rond bijvoorbeeld COMT en DRD4 leverden interessante hypothesen op, maar veel eenvoudige koppelingen tussen één genetische variant en complexe persoonlijkheids- of gedragskenmerken bleken moeilijk reproduceerbaar. Genen functioneren bovendien altijd binnen ontwikkeling, fysiologie en omgeving.

3. Werking

Het brein leert voorspellen

Een van de belangrijkste ontdekkingen over dopamine is dat het systeem voortdurend leert van het verschil tussen wat werd verwacht en wat werkelijk gebeurde.

Wanneer een onverwachte waardevolle uitkomst verschijnt, kunnen bepaalde dopaminerge zenuwcellen sterk reageren. Zodra het organisme leert dat een bepaald signaal deze uitkomst voorspelt, verschuift de reactie steeds meer naar dat voorspellende signaal. Blijft de verwachte uitkomst vervolgens uit, dan verandert de dopaminerespons opnieuw.

Dit principe staat bekend als de reward prediction error. Het verschil tussen verwachting en werkelijkheid levert informatie waarmee toekomstige voorspellingen kunnen worden aangepast.

Dopamine gaat daardoor niet alleen over iets verkrijgen. Het helpt leren waar, wanneer en onder welke omstandigheden iets relevants te verwachten valt.

Willen is niet hetzelfde als genieten

Daaruit ontstond een belangrijk onderscheid tussen liking en wanting. Iets prettig vinden is niet hetzelfde als gemotiveerd zijn om het te verkrijgen. Je kunt iets lekker vinden zonder ervoor van de bank te willen komen. Andersom kun je ergens steeds opnieuw achteraan gaan terwijl het uiteindelijke plezier verrassend klein is.

Onderzoek van onder anderen Kent Berridge heeft geholpen dit onderscheid zichtbaar te maken. Dopamine blijkt bijzonder belangrijk voor processen rond wanting: zoeken, benaderen en gedrag mobiliseren.

Dat maakt ook begrijpelijk waarom dopamine niet uitsluitend reageert op aangename gebeurtenissen. Nieuwigheid, dreiging en urgentie kunnen eveneens dopaminerge systemen activeren. De gemeenschappelijke factor is niet simpelweg dit is fijn, maar eerder: dit doet ertoe en kan om gedrag vragen.

Hoeveel moeite is iets waard?

De experimenten van John Salamone maakten een ander onderdeel van motivatie bijzonder concreet. Proefdieren konden kiezen tussen een aantrekkelijke voedselbeloning waarvoor ze moeite moesten doen en gemakkelijker verkrijgbaar voedsel met een lagere waarde.

Wanneer dopamine in bepaalde motivatiecircuits werd verstoord, verdween de voedselvoorkeur niet simpelweg. Wat vooral veranderde was de bereidheid om inspanning te leveren voor de betere uitkomst. De dieren kozen vaker voor de gemakkelijk verkrijgbare optie.

Dopamine lijkt daarmee betrokken bij een vraag die voortdurend onder ons gedrag ligt:

Niet alleen: wil ik dit? Maar ook: hoeveel moeite vind ik dit waard?

Willen, maar niet doen

Dat brengt ons bij een herkenbare menselijke ervaring. Iemand kan precies weten wat hij wil, het doel werkelijk belangrijk vinden en toch niet beginnen. Dat hoeft niet simpelweg luiheid of gebrek aan discipline te zijn.

Tussen wens en actie vindt voortdurend een biologische afweging plaats. Hoe waardevol lijkt de uitkomst? Hoeveel inspanning kost het? Hoe lang moet ik wachten? Hoe zeker is het resultaat? Is de situatie veilig genoeg? En hoeveel capaciteit is er op dit moment beschikbaar?

Dopamine helpt binnen grotere netwerken deze kosten en mogelijke opbrengsten te vertalen naar gedragsactivatie. Motivatie is daardoor niet alleen een gedachte. Het organisme moet ook bereid zijn de biologische rekening van het handelen te betalen.

Dopamine ontmoet ATP

Hier ontstaat een interessante verbinding met ATP. Bewegen, denken, zoeken, aandacht vasthouden en trainen kosten allemaal energie. ATP maakt het cellulaire werk mogelijk; dopamine helpt binnen bepaalde hersencircuits mee bepalen voor welk gedrag tijd, aandacht en inspanning worden gemobiliseerd.

ATP is dus geen motivatie en dopamine is geen energie. Maar een organisme kan de verwachte opbrengst van gedrag niet volledig los zien van de kosten ervan.

Dit maakt motivatie veel lichamelijker dan het soms wordt voorgesteld.

Ontsteking, BH4 en motivatie

Ook het immuunsysteem kan deze afweging beïnvloeden. Voor de productie van dopamine is onder andere BH4 nodig. Langdurige immuunactivatie en oxidatieve belasting kunnen processen rond BH4, monoaminesynthese en dopaminerge signalering beïnvloeden. Onderzoek laat daarnaast verbanden zien tussen inflammatoire activiteit, veranderde corticostriatale dopaminesignalering, vermoeidheid en verminderde inspanningsbereidheid.

Daaruit mag niet de conclusie worden getrokken dat vermoeidheid of motivatieverlies simpelweg een dopaminetekort is. Ontsteking verandert veel processen tegelijkertijd. De bredere biologische gedachte is interessanter: wanneer afweer en herstel prioriteit krijgen, kan kostbaar exploratief gedrag minder aantrekkelijk worden.

Zo raken immuunactiviteit, energieregulatie, ATP en motivatie aan elkaar.

Nu of later?

Dopamine speelt ook mee wanneer we moeten kiezen tussen een kleine beloning nu en een grotere beloning later. Hoe verder iets in de toekomst ligt, hoe minder zwaar het meestal in onze huidige beslissing meeweegt. Dit noemen we toekomstdiscontering.

Een sterke voorkeur voor onmiddellijke zekerheid wordt gemakkelijk als impulsiviteit beoordeeld, maar de omgeving verandert de betekenis ervan. Wanneer de wereld betrouwbaar is, kan wachten lonen. Wanneer iemand heeft geleerd dat beloften vaak niet uitkomen of omstandigheden voortdurend veranderen, kan pakken wat nu beschikbaar is juist een begrijpelijke strategie zijn.

Het brein leert immers niet wat in een theoretisch perfecte wereld verstandig is. Het probeert te voorspellen wat in zijn ervaren wereld werkt.

4. Samenspel

Dopamine werkt nooit alleen

Dopamine is geen centrale baas die bepaalt wat iemand gaat doen. De VTA, nucleus accumbens, striatum, prefrontale cortex, hippocampus, amygdala en vele andere gebieden beïnvloeden elkaar voortdurend.

De hippocampus helpt eerdere gebeurtenissen en contexten herkennen. De amygdala en andere salience- en dreigingsnetwerken dragen bij aan de inschatting van relevantie en gevaar. De prefrontale cortex helpt doelen, alternatieven en toekomstige consequenties meewegen. Het striatum en de nucleus accumbens zijn belangrijk bij actie-selectie, motivatie en inspanningsbereidheid.

Dopamine beweegt binnen dit netwerk mee. De betekenis ervan ontstaat uit de samenwerking.

Geheugen geeft richting

Een voorspelling heeft geheugen nodig. Daardoor kan een omgeving waarin eerder iets belangrijks gebeurde jaren later onmiddellijk ander gedrag oproepen. Een sportveld, ziekenhuis, oude werkplek of omgeving waarin eerder drugs werden gebruikt kan al vóór er werkelijk iets gebeurt verwachting en motivatie veranderen.

Niet de plek op zichzelf veroorzaakt het gedrag. Het organisme herkent een context en gebruikt eerdere ervaringen om te voorspellen wat hier waarschijnlijk gaat gebeuren en wat het daarmee moet doen.

Stress, veiligheid en voorspelbaarheid

Ook stress verandert het samenspel. Acute stress kan gedrag mobiliseren wanneer snelle actie nodig is. Langdurige of oncontroleerbare stress kan daarentegen prefrontale regulatie, motivatie en dopaminerge functie veranderen.

Daarbij is er verschil tussen risico en echte onvoorspelbaarheid. Wanneer de kansen bekend zijn, kan het brein een risico berekenen. Wanneer zelfs de regels onduidelijk zijn, wordt voorspellen veel moeilijker.

Een doel motiveert daarom niet alleen omdat het aantrekkelijk is. Het helpt wanneer het organisme ook voldoende mogelijkheid ervaart om te begrijpen hoe het daar kan komen.

Meer dopamine is niet automatisch beter

Ook hier is context doorslaggevend. Voor verschillende dopaminerge functies wordt een omgekeerde U beschreven. Te weinig dopaminerge activiteit kan functioneren beperken, maar te veel eveneens. Vooral bij de prefrontale cortex is zichtbaar dat een passend niveau van catecholaminerge activiteit aandacht en werkgeheugen kan ondersteunen, terwijl sterke stress of overmatige stimulatie deze functies juist kan verstoren.

De ideale toestand verschilt per hersengebied, receptor, taak en toestand van het organisme. De populaire vraag hoe verhoog ik mijn dopamine? is daarom biologisch minder interessant dan:

Past de dopaminerge regulatie bij wat deze situatie vraagt?

Wanneer het samenspel verstoord raakt

Bij Parkinson gaat een belangrijke populatie dopaminerge zenuwcellen in de substantia nigra verloren. Daardoor raakt de regulatie van de basale ganglia verstoord en worden onder andere het starten en soepel uitvoeren van beweging moeilijker.

Bij ADHD spelen catecholaminerge systemen in onder andere de prefrontale cortex en basale ganglia mee. Dat helpt verklaren waarom stimulerende medicatie niet simpelweg meer activiteit veroorzaakt. Middelen zoals methylfenidaat beïnvloeden dopamine- en noradrenalinesignalering en kunnen daarmee aandacht, werkgeheugen en impulscontrole ondersteunen.

Bij depressie is het onderscheid tussen niet kunnen genieten en nergens toe kunnen komen interessant. Die twee kunnen samengaan, maar zijn biologisch niet hetzelfde. Dopamine lijkt juist belangrijk voor het mobiliseren van gedrag en de bereidheid om inspanning te leveren. Iemand kan daardoor ervaren: ik weet dat ik dit normaal fijn vind, maar ik kan mezelf er niet toe zetten.

Verslaving: steeds sterker willen

Bij verslaving kunnen door herhaald leren plaatsen, mensen, geuren, emoties of andere signalen steeds sterker voorspellen dat een middel of bepaalde activiteit beschikbaar komt. Het voorspellende signaal krijgt daardoor zelf motivationele kracht.

Onderzoek van onder anderen Nora Volkow heeft met hersenbeeldvorming laten zien dat verslaving veel verder gaat dan een tijdelijke dopaminepiek. Belonings-, motivatie-, leer- en controlesystemen veranderen mee. Daardoor kan iemand iets intens blijven willen, zelfs wanneer het daadwerkelijke plezier ervan afneemt.

Verslaving wordt daarmee niet alleen een verhaal van te veel genieten, maar ook van steeds sterker achter iets aan gaan.

Geef dopamine en gedrag kan veranderen

Een van de meest overtuigende illustraties daarvan komt uit de behandeling van Parkinson. Dopaminerge medicatie, en vooral bepaalde dopamine-agonisten, kan bij een deel van de patiënten impulscontrolestoornissen veroorzaken. Sommige mensen gaan plotseling veel gokken, winkelen, seksueel gedrag zoeken of andere activiteiten dwangmatig najagen.

Dat voorbeeld vat veel van dit hoofdstuk samen. Meer dopaminerge stimulatie maakt iemand niet simpelweg gelukkiger. Het kan veranderen wat iemand belangrijk vindt, waar aandacht naartoe gaat en waar iemand achteraan blijft gaan.

En de darmen?

De darm-hersenas kan via immuunsignalen, zenuwbanen, metabolieten en precursoren invloed hebben op hersenfunctie. Daarbij is voorzichtigheid nodig met de populaire uitspraak dat darmbacteriën dopamine voor het brein maken. Perifeer geproduceerde dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet zomaar.

Een beter onderbouwd voorbeeld zien we bij Parkinson. Bepaalde darmbacteriën kunnen L-DOPA al metaboliseren voordat voldoende van het geneesmiddel wordt opgenomen en de hersenen bereikt. Dat laat mooi zien hoe relevant de darm-hersenverbinding kan zijn, zonder dopamine een werking toe te schrijven die biologisch niet aannemelijk is.

5. Ontdekkingen

Van tussenproduct naar richtinggevend signaal

1910 — dopamine wordt gesynthetiseerd
George Barger en James Ewens synthetiseren dopamine. Het molecuul wordt aanvankelijk vooral gezien als tussenproduct in de productie van andere catecholaminen. Dat dopamine zelf een belangrijke boodschapper in de hersenen is, wordt pas veel later duidelijk.

1957 — Kathleen Montagu vindt dopamine in het brein
Kathleen Montagu toont dopamine aan in menselijk hersenweefsel. Vrijwel tegelijkertijd verandert het werk van Arvid Carlsson en collega's het denken fundamenteel. Zij laten zien dat dopamine in hoge concentraties in het striatum voorkomt en zelf een neurotransmitter is. Carlsson ontvangt in 2000 mede voor zijn onderzoek de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.

1960 — Parkinson krijgt een biochemische verklaring
Herbert Ehringer en Oleh Hornykiewicz vinden sterk verlaagde dopamineconcentraties in het striatum van mensen met Parkinson. Kort daarna laten Walther Birkmayer en Hornykiewicz zien dat L-DOPA motorische symptomen tijdelijk sterk kan verbeteren. Later in de jaren zestig maakt George Cotzias behandeling met orale L-DOPA praktisch bruikbaar.

1964 — de dopaminebanen worden zichtbaar
Annica Dahlström en Kjell Fuxe gebruiken fluorescentietechnieken om monoaminerge zenuwcellen in kaart te brengen. Urban Ungerstedt brengt dopaminerge projecties verder in beeld. Langzaam ontstaat het inzicht dat dopamine niet overal hetzelfde doet: de plaats waar het signaal terechtkomt is minstens zo belangrijk als de stof zelf.

Jaren 1970 — dopamine krijgt verschillende receptoren
Onderzoekers ontdekken dat dopamine via verschillende receptoren werkt. Uiteindelijk ontstaat de huidige indeling in D1 tot en met D5. De D2-receptor krijgt bijzondere aandacht wanneer blijkt dat de binding van verschillende antipsychotica aan deze receptor samenhangt met hun klinische werking.

Jaren 1980–1990 — van plezier naar motivatie
Onderzoekers zoals John Salamone laten steeds duidelijker zien dat dopamine belangrijk is voor gedragsactivatie en inspanningsbereidheid. Tegelijk helpt het werk van onder anderen Kent Berridge onderscheid maken tussen liking en wanting. Dopamine blijkt veel sterker betrokken bij ergens achteraan gaan dan bij het plezier van het uiteindelijke resultaat.

Jaren 1990 — Wolfram Schultz ontdekt de voorspelfout
Wolfram Schultz en collega's registreren dopaminerge neuronen terwijl dieren leren. Eerst reageren deze op een onverwachte beloning. Later verschuift de respons naar het signaal dat de beloning voorspelt. Blijft een verwachte beloning uit, dan verandert de activiteit opnieuw. Hieruit ontstaat het invloedrijke concept van de reward prediction error.

1995 — Anthony Grace onderscheidt tonisch en fasisch
Het invloedrijke tonisch-fasische model maakt duidelijk dat achtergrondactiviteit en snelle dopamineveranderingen verschillende aspecten van dopaminerge communicatie vertegenwoordigen. Het populaire denken in hoog of laag dopamine wordt daarmee steeds moeilijker vol te houden.

Jaren 1990–2000 — Nora Volkow maakt verslaving zichtbaar
Met PET-scans laten Nora Volkow en collega's zien dat verslaving niet alleen draait om de acute dopamine-effecten van drugs. Ook leren, motivatie, gevoeligheid voor voorspellende signalen en cognitieve controle veranderen. Het wordt steeds duidelijker dat verslaving mede draait om wat het brein uitzonderlijk belangrijk heeft leren vinden.

2003 en daarna — dopamine en een onzekere toekomst
Onderzoek van Fiorillo, Tobler en Schultz laat zien dat dopaminerge activiteit ook informatie bevat rond onzekerheid over toekomstige beloningen. De precieze interpretatie van sommige bevindingen blijft onderwerp van discussie, maar het grotere inzicht houdt stand: dopamine verwerkt niet alleen wat er gebeurt, maar helpt het organisme voorspellen wat er mogelijk gaat gebeuren.

In de decennia daarna is het beeld alleen maar rijker geworden. Dopamine blijkt betrokken bij beweging, leren, voorspellen, motivatie, aandacht, inspanning, tijd, dreiging, onzekerheid en actie-selectie. Daarmee heeft ook ons begrip van dopamine zelf een ontwikkeling doorgemaakt:

van chemische stof naar neurotransmitter, van beloningsstof naar leer- en motivatiesysteem, en uiteindelijk van één signaal naar een dynamisch netwerk dat alleen binnen zijn context kan worden begrepen.

Misschien brengt al die kennis ons uiteindelijk terug bij één eenvoudige vraag:

Waar vindt jouw lichaam het de moeite waard om voor in beweging te komen?